CMH --- Introduction ---

Ce module regroupe 10 exercices sur le complexe majeur d'histocompatibilité : les gènes et les molécules de classes I et II.

Allèles

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Récepteurs atypiques

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h : a a a -

Classe I ou II

Dimères

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h : a a a -

Expression des molécules du CMH

Une lignée de fibroblastes provenant de souris H-2k est transfectée avec les gènes codant pour la molécule de classe I, Kd, ou la molécule de classe II IAd.
Cliquez dans les cases correspondant aux molécules codées par le CMH exprimées sur les cellules sauvages ou sur les cellules transfectées.
Gène  transfecté Molécules du CMH exprimées à la surface des cellules
Aucun
Kd
Aad
Abd
Aad et Abd

Les gènes du CMH

Notez pour chacun de ces gènes s'il appartient au génome de l'homme ou de la souris, et s'il code pour une molécule de classe I, de classe II ou de classe IB :

Interactions peptide/molécule du CMH

Un peptide dérivé de l'histone H3.3 de séquence RRYQKSTEL a une bonne affinité pour la molécule HLA-B27. Des analogues de ce peptide sont préparés par synthèse en remplaçant successivement chacun des résidus par les 19 autres acides aminés. Des fibroblastes murins sont transfectés avec les gènes codant pour HLA-B27 et la β2-microglobuline humaine. Les peptides sont ajoutés aux cultures de fibroblastes et les complexes HLA-B27 / peptide sont détectés à l'aide d'un anticorps qui ne réagit pas avec les molécules HLA vides ou chargées avec des peptides provenant des fibroblastes. Les résultats pour les 6 premières positions sont présentés dans la figure ci-dessous (First = N-terminal). Les données pour les positions 7,8,9 ne sont pas présentées car cette partie du peptide est reconnue par l'anticorps utilisé pour la détection des complexes HLA-peptide. Pour chaque position, les résultats obtenus avec le peptide de l'histone H3.3 sont représentés par une barre noire.

Données de T. Fukazawa et al.

1- Quelle position correspond à un résidu d'ancrage ?

2

2- Quelles positions pourraient correspondre à des résidus avec des chaînes latérales orientées vers l'extérieur (reconnaissance par le TCR) ?

4, 5 et 6.

3- En N-terminal, pourquoi la substitution de l'arginine R par la proline P est-elle défavorable ?
Le résidu proline ne peut pas établir d'interactions avec la molécule HLA car,

Restriction par le CMH

Des lymphocytes T cytotoxiques sont induits chez des souris par injection de faibles doses d'un virus. L'activité cytolytique des lymphocytes est révélée, lors de cocultures in vitro, par leur capacité à lyser des fibroblastes prémarqués avec un élément radioactif (51Cr). La cytotoxicité des lymphocytes se traduit par une libération de la radioactivité dans le milieu de culture lors de la lyse des fibroblastes. Les lymphocytes proviennent de souris appartenant à différentes lignées, les cellules-cibles sont toujours obtenues de souris C3H (H-2k).
On constate que l'action des Tc est bien spécifique : ils ne lysent que des fibroblastes infectés par le virus utilisé pour leur induction. Mais se manifeste aussi un deuxième type de « restriction » : il n'y a cytotoxicité que si les lymphocytes et les cellules-cibles expriment des molécules du CMH du même haplotype.
Origine des lymphocytes Tc Cellules-cibles = fibroblastes H-2k
souris haplotype cytotoxicité
K IA IE D
C3H k kk kk k +
BALB/c d dd dd d 0
CBA k kk kk k +
C3H.SW b bb bb b 0
A.TL s sk kk d 0
B10.A k kk kk d +
C3H.OH d dd dd k +
(CBA x C57BL) H-2 k/b +

A partir de ces résultats (obtenus par Zinkernagel et Doherty), pouvez-vous préciser davantage la nature de cette restriction ?

Pour observer une cytotoxicité, la condition nécessaire et suffisante est que les lymphocytes Tc et les cellules-cibles

Représentation 3D

Le schéma ci-dessous représente la molécule HLA-A2 (d'après Bjorkam et al.).

figure
Quelle zone indique la flèche ?

Homozygote, hétérozygote, congénique

Tapez le chiffre ou la lettre correspondant à votre réponse.
  1. Combien de molécules de classe I différentes sont exprimées à la surface d'une cellule nuclée humaine ?
  2. Combien de molécules de classes II différentes sont exprimées à la surface d'une cellule présentatrice de l'antigène chez des souris d'une lignée pure comme les souris C57BL/10 où le gène Ea n'est pas fonctionnel ?
  3. Combien de molécules de classes II différentes sont exprimées à la surface d'une cellule présentatrice de l'antigène chez un hybride F1 H-2k/d ?
  4. La lignée C57BL/10 (en abrégé B10) est d'haplotype H-2b, la lignée DBA/2 (en abrégé D2) est d'haplotype H-2d. Quel est l'haplotype H-2 de la lignée congénique B10.D2 ?
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